II. Dünya Savaşı'ndan sonra Kıbrıs'ın Yunanistan ile birleşmesi amacıyla başlatılan Enosis hareketinin önderleri arasında yer almıştır. Yoksul bir çobanın oğluydu. Kıbrıs'ta, Atina Üniversitesi'nde, sonra da Boston Üniversitesi İlahiyat Okulu'nda öğrenim gördü. 1946'da papazlığa atandı. 1948'de Kition (Larnaka) piskoposu, 18 Ekim 1950'de başpiskopos oldu.
Osmanlı egemenliği döneminde Rum Ortodoks topluluğunun yöneticisi sıfatını taşıyan Kıbrıs başpiskoposları, düzenin sağlanmasından ve halkın sorunlarının giderilmesinden sorumlu kişiler olarak önemli siyasi roller üstlenmişlerdi. Makarios başpiskopos olduktan sonra enosis hareketiyle özdeşleşmeye başladı. İngiliz hükümetinin Kıbrıs'a özerklik ya da Uluslar Topluluğu üyesi statüsü verilmesi yolundaki önerilerine olduğu kadar,Türkiye'nin adayı taksim etme yolundaki isteklerine de karşı çıktı. Şubat 1954'te Yunan başbakanı Aleksandros Papagos ile görüşerek enosis içinYunanistan'ın desteğini sağladı.Kısa bir süre sonra Albay Georgios Grivas'ın EOKA'yı (Kıbrıslı Savaşçılar Milli Organizasyonu) kurarak başlattığı silahlı eylemleri perde arkasından yönetmekle suçlanırken, siyasi pazarlığı da sürdürerek 1955-56 yıllarında İngiliz valiyle bir dizi görüşmeler yaptı. Bu görüşmelerden sonuç alınamaması üzerine Mart 1956'da ayaklanma kışkırtıcılığıyla suçlanarak tutuklandı ve Seyşel Adaları'na sürgüne gönderildi. Ardından EOKA'nın silahlı eylemleri hızla tırmandı. Adaya dönmesine izin verilen Makarios Şubat 1959'da enosis isteğinden vazgeçerek uzlaşmaya yanaştı. Sonuçta 13 Aralık 1959'da bağımsız Kıbrıs Cumhuriyeti'nin cumhurbaşkanlığına seçildi. Yardımcılığına ise Türk toplumundan Fazıl Küçük getirildi.
Kısa bir süre sonra Makarios anayasanın değiştirilmesi yolundaki isteklerini gündeme getirdi. Aralık 1963'te başlayan Türklere yönelik saldırılar, iki toplum arasındaki çatışmalar ve Yunanistan ile Türkiye'nin sürekli müdahaleleri Makarios yönetimini büyük güçlüklerle karşı karşıya getirdi.Önceleri yalnızca Rum çıkarlarını savunan Makarios, daha sonra amacının iki toplumu bütünleştirmek olduğunu ileri sürdü. Aralık 1967'de Türk toplumunun merkezi yönetimin yetkisi dışında kalan işleri yürütmek için oluşturduğu Kıbrıs Türk Geçici Yönetimi'yle görüşmek zorunda kaldı.Toplumlararası anlaşmazlıklar sürerken, Şubat 1968'de ikinci bir dönem için yeniden cumhurbaşkanı seçildi. Anlaşmazlıklara son vermek için başlayan toplumlararası görüşmeler iki toplumun ayrı yetkileri konusunda çıkmaza girdi. 1972 ve 1973'te Kıbrıs'ın öbür piskoposları tarafından istifaya çağrıldı. Ama 1973'te tek aday olarak üçüncü kez cumhurbaşkanlığına seçildi.
Temmuz 1974'te Kıbrıs Rum Milli Muhafız Birliği'ne bağlı birlikler, enosis'i gerçekleştirmek amacıyla Yunanistan'daki cunta yönetiminin planladığı bir darbe düzenledi. Makarios Malta'ya, ardından Londra'ya kaçtı. Darbeden birkaç gün sonra, Birleşmiş Milletler genel kurulunda yaptığı konuşmada, Kıbrıs'taki darbeyi, Yunan cuntasının yaptığını, garantör ülkeler olan, Türkiye ve İngiltere'in adaya müdahale etmesi gerektiğini söyledi. TürkiyeKıbrıs'a askeri bir müdahalede bulunarak adanın kuzeyinde ayrı bir Türk devletinin kurulmasını sağladı. Yunanistan'daki askeri cuntanın düşmesinden sonra Aralık 1974'te Kıbrıs'a dönen Makarios, adanın bölünmemesine yönelik çabalarından bir sonuç alamadan öldü.